甲真菌病治療指南
甲真菌病治療指南
虞瑞堯 解放軍總醫(yī)院皮膚科
王瑞禮 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科
甲真菌病治療指南(Guidelines fortreatment of onychomycosis由英國(guó)3位醫(yī)學(xué)真菌病學(xué)專(zhuān)家,DT Roberts,MD Taylor和Je主筆,在皮膚科大夫的支持下由英國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定,主要是指導(dǎo)甲真菌病的臨床治療。
一、前言 甲真菌病是一種常見(jiàn)皮膚病,據(jù)英國(guó)大樣本卷調(diào)查10000群眾中發(fā)病率為2.71%。更近的芬蘭和美國(guó)真菌學(xué)對(duì)照調(diào)查表,檢出發(fā)病率在7%~10%之間。本病在公共場(chǎng)所的發(fā)病率增加,更新、更有效的抗真菌藥物的問(wèn)世,導(dǎo)致了在醫(yī)院里和診所治療的極大興趣。然而,開(kāi)始治療之前常未獲得真菌感染的證據(jù),培養(yǎng)出來(lái)的病原菌是原發(fā)性還是繼發(fā)性常被混淆。不同的致病真菌要用不同的抗真菌藥治療,但在處方時(shí)常無(wú)根據(jù)。
二、定義 甲真菌病是一種甲組織內(nèi)真菌感染包括皮膚癬菌、非皮膚癬菌性霉菌、酵母菌(主要是念珠菌屬),80%病例為趾甲真菌病,皮膚癬菌中主要為紅色毛癬菌,它占病例數(shù)的90%以上。甲真菌病分為5型:遠(yuǎn)端側(cè)位甲下甲真菌病(DLSO)、近端甲下甲真菌病(PSO)、表淺性白色甲真菌病(SWO)、念珠菌性甲真菌病(CO)和全營(yíng)養(yǎng)不良性甲真菌病
(TDO)。
(一)遠(yuǎn)端側(cè)位甲下甲真菌病:DLSO占病例的絕大多數(shù),常由皮膚癬菌感染,它侵犯甲下皮,常從甲側(cè)緣開(kāi)始,雖然甲板不是開(kāi)始即先受累,但向近端甲床蔓延,結(jié)果甲下角化過(guò)度和甲分離。DLSO可以僅限于甲的一側(cè)或向后蔓延侵犯整個(gè)甲床,進(jìn)行性地一直侵犯到甲后的甲皺襞,甚至于甲板變得很脆可以碎裂,經(jīng)常由于創(chuàng)傷引起。然而甲板毀壞可能是有溶角質(zhì)性的皮膚癬菌侵蝕角質(zhì)脫落的結(jié)果。檢查患甲周?chē)つw?？梢宰C實(shí)有足癬。趾甲感染是否先有指甲皮膚真菌感染不好估計(jì),因?yàn)榧追屎竦念?lèi)似表現(xiàn)并不象通常所見(jiàn)。
(二)表淺性白色甲真菌病:也常由皮膚癬菌感染引起,但以須癬毛癬菌為常見(jiàn),它遠(yuǎn)比DLSO少見(jiàn),它僅侵犯甲板表面而不侵犯甲床,顏色為白色,而不是乳白色,甲板表面呈顯著剝脫。甲分離更不常見(jiàn),不象DLSO那樣不經(jīng)常侵犯足部皮膚。
(三)近端甲下甲真菌病:PSO不伴有甲溝炎,由皮膚癬菌引起不常見(jiàn)的甲下真菌感染類(lèi)型。它常與伴發(fā)的疾病有關(guān):如免疫抑制患者,特別是人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性患者、周?chē)懿 ⑻悄虿』颊呖沙霈F(xiàn)此種類(lèi)型的皮膚癬菌感染。
(四)念珠菌性甲真菌病:CO為念珠菌感染甲板,它有4個(gè)渠道感染:1慢性甲溝炎繼發(fā)性甲營(yíng)養(yǎng)不良:2遠(yuǎn)端甲感染;3慢性黏膜皮膚念珠菌病(CMCC);4繼發(fā)性念珠菌病。手指慢性甲溝炎常發(fā)生在從事水濕職業(yè)患者,甲后皺襞水腫發(fā)生于繼發(fā)性慢性水的浸漬,是對(duì)某些食物過(guò)敏反應(yīng)或者由于甲小皮從甲板上分離,喪失防水特性,微生物即酵母菌和細(xì)菌兩者侵入到甲小皮下面形成后甲皺襞水腫,進(jìn)而侵入到角層下。在甲母區(qū)域有感染和發(fā)炎,甚至?xí)?dǎo)致近端甲營(yíng)養(yǎng)不良。
遠(yuǎn)端念珠菌甲感染很少發(fā),所有病例均患有Raynaud征或其他血管功能不足疾病。為什么下面的血管問(wèn)題甚至一開(kāi)始即有甲分離或酵母菌感染會(huì)發(fā)生甲分離還不清楚。在某些情況下CO在臨床上不能與DLSO鑒別,因?yàn)樗磺址钢杭?。典型、輕度甲下角化過(guò)度有助于診斷。
CMCC為多因素導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能缺陷,臨床上有嚴(yán)重不一的免疫抑制征,嚴(yán)重的病例甲板變得非常肥厚,甚至于可發(fā)生念珠菌性肉芽舯,此種病例常侵犯黏膜。
繼發(fā)性念珠菌性甲真菌病發(fā)生在其他疾病侵犯到甲板,如常見(jiàn)于銀屑病。
(五)全營(yíng)養(yǎng)不良性甲真菌病:TDO是上面各類(lèi)型甲真菌病進(jìn)行性發(fā)生甲營(yíng)養(yǎng)不良,甲板完全被毀壞。
三、診斷 下面的標(biāo)準(zhǔn)是由Evans和Gentles所制定,治療不能單獨(dú)依靠臨床診斷上,雖然所有病例中50%甲營(yíng)養(yǎng)不良是由真菌引起,但并不經(jīng)常能確切鑒定這些病例。治療必需長(zhǎng)期和足夠時(shí)間讓甲板完全長(zhǎng)出這樣才能獲得成功。趾甲治療大約12個(gè)月完全長(zhǎng)出,指甲6個(gè)月完全長(zhǎng)出。臨床驗(yàn)證要等到這個(gè)結(jié)果時(shí)間太長(zhǎng),對(duì)任何病例治療不一定都會(huì)成功。
如果診斷未能證實(shí),那么治療不會(huì)好轉(zhuǎn),不可能說(shuō)明治療失敗。抑或最初診斷有誤。雖然診斷實(shí)驗(yàn)費(fèi)用較高,但比不恰當(dāng)、不必要的治療相比要少。
實(shí)驗(yàn)室診斷包括取甲屑標(biāo)本做顯微鏡檢查找真菌菌絲或孢子和真菌培養(yǎng)確定致病真菌。成功的真菌檢查結(jié)果取決于采取標(biāo)本的質(zhì)量,例如實(shí)驗(yàn)室檢查者的經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室的水平如何,甲屑標(biāo)本中的微生物、培養(yǎng)皿中的微生物不是腐生的污染菌。
送皮膚癬菌性甲真菌病標(biāo)本應(yīng)從原發(fā)病的甲床上取材,而不是從甲板上取材,甲下碎屑要從感染的近端刮取會(huì)得到更高的陽(yáng)性率。DLSO的標(biāo)本可以從甲板下面取,為此目的要用小的牙科刮匙操作。如果發(fā)生甲分離取材要修剪病甲采取病甲內(nèi)的標(biāo)本和甲床一些角質(zhì)物,要刮取較多的標(biāo)本以滿足實(shí)驗(yàn)室要求,因?yàn)檎婢煞衷跇?biāo)本中相對(duì)貧乏。SWO真菌侵犯甲板表面,可以直接刮取標(biāo)本作檢查。PSO比較少見(jiàn),要多次用鈍解剖刀刮取標(biāo)本。做甲真菌病病理學(xué)檢查用環(huán)鉆取活檢標(biāo)本,必要時(shí)要取到厚的甲板和甲床。刮取的標(biāo)本放在載玻片上,滴上20%氫氧化鉀溶液,靜侯15~20min讓其自然融化標(biāo)本再作鏡檢,滴上Parker蘭黑墨水可以更清楚地看到菌絲。沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的檢查者會(huì)把角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞壁誤認(rèn)為是菌絲,對(duì)標(biāo)本的檢查一定要仔細(xì),因?yàn)樵谒樾紭?biāo)本中菌絲的數(shù)量是很少的。
把標(biāo)本接種到沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基通常要加抗生素,培養(yǎng)皿放置在28℃溫箱中,皮膚癬菌生長(zhǎng)較慢,至少要3周,超過(guò)3周不長(zhǎng)菌落可以判為陰性。
直接鏡檢可以由臨床醫(yī)生操作出結(jié)果,也可以由有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)員來(lái)操作。然而甲真菌病標(biāo)本顯微鏡檢查很難,要由有良好基礎(chǔ)的人來(lái)操作。真菌培養(yǎng)經(jīng)?？梢猿鼋Y(jié)果,要由有經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)作真菌培養(yǎng)。因?yàn)橛袝r(shí)解讀培養(yǎng)結(jié)果容易發(fā)生錯(cuò)誤。在英國(guó)有許多治療失敗的病例由于不正確的診斷,因?yàn)樗鼉H基于臨床診斷,他們沒(méi)有進(jìn)一步做到要依靠可信的實(shí)驗(yàn)室報(bào)告。
組織學(xué)檢查不太需要,它只用于其他各種原因引起的甲營(yíng)養(yǎng)不良,例如要注意除外銀屑病。常規(guī)的念珠菌培養(yǎng),但偶見(jiàn)于甲真菌病的致病菌。
四、治療理由 雖然皮膚癬菌性甲真菌病是持久地發(fā)展著,某些臨床醫(yī)生認(rèn)為是個(gè)美容問(wèn)題,治療意義不大,老年人甲真菌病會(huì)發(fā)生并發(fā)癥如蜂窩織炎,又如糖尿病或周?chē)懿?甲真菌病它們會(huì)進(jìn)一步發(fā)展到肢體,這些并發(fā)癥雖不常見(jiàn),但有時(shí)很?chē)?yán)重。高發(fā)病率的甲真菌病令人很難進(jìn)公共浴池而成為傳染源,例如甲板中的碎屑很容易地散落在地板上很難不被傳染。因之為了減少傳染者的數(shù)目要求有效地給予治療后減少疾病的流行。最后甲真菌病成為醫(yī)學(xué)咨詢的重要原因,也可能喪失工作。
不能把甲真菌病看作微不足道的疾病,它必需得到治療以防發(fā)生并發(fā)癥,既有利于公共衛(wèi)生也有利于提高患者的生活質(zhì)量(Quality of life,QoL)。
五、治療
(一)前言 可以采用局部或系統(tǒng)藥物來(lái)治療甲真菌病,治療最后要用顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)證明達(dá)到根治。這個(gè)判定是在研究終點(diǎn)是實(shí)質(zhì)的首位的,而臨床好轉(zhuǎn)或治愈是基于對(duì)臨床甲板異常狀態(tài)最終的評(píng)分系統(tǒng)結(jié)果。許多介紹成功的根治真菌不在乎先前感染真菌甲營(yíng)養(yǎng)不良變成甲板正常,這種甲營(yíng)養(yǎng)不良既可有甲真菌病引起,也可由甲創(chuàng)傷引起,從它們中分離出來(lái)的象酵母菌或霉菌可能是繼發(fā)病菌也可能是腐
生菌。在臨床研究中真菌學(xué)治愈率只有30%,它比臨床治愈率更可靠,而臨床治愈率在50%以下。甲真菌病治療的臨床實(shí)驗(yàn)常把真菌學(xué)治愈率報(bào)高,這樣把治療的有效率提高了?；颊吒嗟匕雅R床上甲板的好轉(zhuǎn)比真菌的根治看的更重。詢問(wèn)患者治療終點(diǎn)的滿意度只注重臨床,而很少關(guān)注于真菌學(xué)治愈率。這種根治是基于評(píng)分系統(tǒng)認(rèn)為是治愈了。實(shí)際上甲板內(nèi)還貯存著真菌。口服治療比外用治療成功率更高。外用治療只用于SWO或非常輕的早期DLSO,或口服治療禁忌者。
(二)局部治療 有許多種外用抗真菌藥出售,有的為處方藥,有的為非處方藥(OTC)。這些有效的外用抗真菌藥分別屬于咪唑類(lèi)、丙烯胺類(lèi)、多烯類(lèi)或含有某些化學(xué)成分的抗真菌藥。它含有抗真菌、抗感染、角質(zhì)溶解劑如苯甲酸、過(guò)氧苯甲酰、水揚(yáng)酸和十一烯酸酯等,有些產(chǎn)品只用于治療甲真菌感染。劑型有甲漆劑(nail lacquer),甲涂劑(nail paint)和甲溶液涂在病甲上。它們有4種商品(表1),沒(méi)有文獻(xiàn)介紹水揚(yáng)酸
和十一烯酸酯治療甲真菌病,不能推薦它們。、
外用和口服抗真菌藥聯(lián)合療法(combination therapy)可以提高治愈率,縮短口服抗真菌藥的療程。新的研究結(jié)果尚無(wú)最后結(jié)論。一篇研究比較特比萘芬和阿莫羅芬聯(lián)合和單用特比萘芬的療效比較,因?yàn)樗荒茏雒し?所以還不如做良好的對(duì)照、雙盲研究。聯(lián)合療法尚需繼續(xù)研究。
雖然還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)一種外用抗真菌藥與另一種外用抗真菌藥作有對(duì)照的療效比較,但是阿莫羅芬甲漆劑比其它外用治療藥更有效。
(三)系統(tǒng)治療 經(jīng)批準(zhǔn)治療甲真菌病的口服藥只有3種(表2)。另有二種可口服藥物酮康唑和氟康唑沒(méi)有批準(zhǔn)治療甲真菌病。酮康唑可用于某些酵母菌侵犯甲頑固病例,但不能用于治療皮膚癬菌性甲真菌病,因?yàn)樗懈味拘詥?wèn)題。氟康唑主要用于陰道念珠菌病或系統(tǒng)性念珠菌病。雖然它有抗皮膚癬菌的活性,但其用量、療程均不清楚。這些工作還需要重新做起。
灰黃霉素(Griseofulvin):由葛蘭素史克公司生產(chǎn),弱抑菌性,它的作用是抑制核酸合成,阻斷分裂和抑制細(xì)胞壁合成?？诜瑒Ｋ鷾?zhǔn)的適應(yīng)癥只有治療兒童甲真菌病。推薦劑量為年齡1月和以上兒童,每日劑量10mg/kg,需要吃脂肪食物以提高其吸收和有利于生物利用度。成人推薦劑量為每日500mg,指甲真菌病服藥6~9個(gè)月,趾甲真菌病服藥12~18個(gè)月。
指甲真菌病真菌學(xué)治愈率大約為70%。趾甲真菌病真菌學(xué)治愈率只有30%~40%,令人失望。常規(guī)推薦的每日500mg治療甲真菌病劑量太小,經(jīng)常采用每日1000mg,但對(duì)趾甲真菌病的治愈率也未見(jiàn)提高。雖然灰黃霉素價(jià)格便宜,但治愈率低,常需要進(jìn)一步治療。這樣它的價(jià)格/效果比相對(duì)還是高的。二種最新的抗真菌藥特比萘芬和伊曲康唑經(jīng)直接鏡檢的組織學(xué)檢查比較灰黃霉素治療的效果不如它們,因之不太選用灰黃霉素來(lái)治療甲真菌病。副作用包括惡心、發(fā)疹率為8%~15%,禁用于孕婦。廠家告誡男人要想和妻子生兒育女要在服藥6月以后。
伊曲康唑(Itraconazole,Spornox)由Janssen-Cilag公司生產(chǎn)?？拐婢V包括酵母菌、皮膚癬菌和某些霉菌。在體外抗皮膚癬菌的活性不如特比萘芬,其MIC比特比萘芬高10倍,它的MFC比MIC也大10倍。雖然它是抑菌性藥,但加大劑量也可達(dá)到殺菌濃度。
特比萘芬和伊曲康唑兩者對(duì)甲從服藥后血漿中消除時(shí)間都很長(zhǎng),基于此特性提出了伊曲康唑新的間歇,沖擊(intermit-13 tent,pulses)治療方案治療甲真菌病。
特比萘芬和伊曲康唑?qū)ζつw癬菌性甲真菌病比灰黃霉素有更大的療效,因此對(duì)皮膚癬菌性甲真菌病首選特比萘芬或伊曲康唑,不選用灰黃霉素。
批準(zhǔn)用量(FDA)特比萘芬治療指甲真菌病每日250mg,6周;治療趾甲真菌病12周。伊曲康唑連續(xù)治療每日200mg,12周;改用沖擊療法每日2次,每次200mg,每月服藥1周,停藥3周,指甲真菌病服用2個(gè)療程,趾甲真菌病服用3個(gè)療程。
過(guò)去類(lèi)似的這種研究沒(méi)有提供兩藥質(zhì)量相當(dāng)?shù)淖C據(jù),這些試驗(yàn)包括直接的雙盲試驗(yàn),甚至有指導(dǎo)性的研究,它們有不同的臨床學(xué)、真菌學(xué)和隨訪時(shí)間而受到影響。一般來(lái)講納入研究的患者必需要有真菌直接鏡檢和真菌培養(yǎng)兩者均為陽(yáng)性。真菌學(xué)治愈的定義是直接鏡檢和真菌培養(yǎng)均為陰性。臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)是很難解釋的,因?yàn)榧紫惹暗母腥臼遣恢赖?特別是趾甲真菌病更難,只有創(chuàng)傷才可能促進(jìn)發(fā)現(xiàn)甲真菌病。
隨訪時(shí)間短,不好解釋哪個(gè)藥最好。停藥后的隨訪最少48周,甚至需要72周。這種治療方法加上有效的藥物可做到較低復(fù)發(fā)率的可能性。
發(fā)表了許多特比萘芬與連續(xù)伊曲康唑治療甲真菌病的比較研究,多數(shù)研究證明特比萘芬比伊曲康唑效果要好,然而只有2個(gè)特比萘芬與伊曲康唑沖擊療法的比較研究較好。第1個(gè)特比萘芬每日250ng,16周;伊曲康唑每日400mg,每4周服藥1周,16周,也有特比萘芬每日500mg,每4周服藥1周,16周,該研究?jī)H有20例患者,樣本較小。此方案在英國(guó)沒(méi)有被批準(zhǔn),比較結(jié)果無(wú)顯著性差異。更近一些大樣本的研究充分比較特比萘芬250mg,每日1次,3或4個(gè)月;伊曲康唑每日400mg,4周
服藥1周,3或4療程,120例患者分在各個(gè)組,隨訪72周,其研究為雙盲、安慰劑對(duì)照,證明特比萘芬每日250mg,3~4月的療效優(yōu)于伊曲康唑每日400mg,3~4個(gè)沖擊療法的療效(推薦力度為A,證據(jù)級(jí)別為I),第二個(gè)冰島151例甲真菌病進(jìn)一步研究采用長(zhǎng)期治療,5年盲法,前瞻性隨訪研究,經(jīng)第2次治療記錄,研究結(jié)果真菌學(xué)治愈率74例特比萘芬組為46%,而77例伊曲康唑組只有13%,真菌學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率伊曲康唑組為53%和48%,明顯高于特比萘芬組的23%和21%(推薦力度A,證據(jù)級(jí)
別I,此乃著名的L.I.ON Study)。
近代系統(tǒng)性復(fù)習(xí)支持特比萘芬口服治療趾甲真菌病具有明顯優(yōu)越性,有些文章附加許多研究指標(biāo),常用不完整的“臨床治愈率”。
酵母菌感染治療許多酵母菌感染特別是伴有甲溝炎可外用治療。消毒劑可用于甲近端部位,清潔甲層下,這樣可使甲角層下面的間隙消毒。理想外用消毒劑應(yīng)為廣譜、無(wú)色、無(wú)味,它們要用到甲層下無(wú)貯菌間隙到治愈要數(shù)月,再換用咪唑類(lèi)洗劑加用抗菌洗劑治療有效。
伊曲康唑可用于治療酵母菌侵犯到甲板的CO更有效,它與治療皮膚癬菌性甲真菌病劑量一樣,即每日400mg,每月1周,治療指CO需要2個(gè)療程。念珠菌侵犯趾甲很少見(jiàn),如要治療需要用3~4個(gè)療程。
非皮膚癬菌性霉菌性甲真菌病:許多腐生菌性霉菌可侵犯甲,以短帚菌(Scopulariopsis brevicaulis)比較常見(jiàn),但它也可為繼發(fā)性病原菌?？煽诜拐婢幹委煛Ｊ走x特比萘芬治療,其效果與皮膚癬菌性甲真菌病一樣好。文獻(xiàn)上也支持用特比萘芬。美國(guó)和歐洲外用環(huán)吡酮甲漆劑(cyclopirox nail lac-quer)治療,英國(guó)還沒(méi)有批準(zhǔn)。將甲板拔除后再口服抗真菌藥,治療期間甲再生恢復(fù)到正常甲板可能是最好的方法。
(四)治療失敗 雖然證明特比萘芬是治療皮膚癬菌性甲真菌病最有效的藥物,但在所有研究中還有20%~30%失敗率。治療失敗有許多原因,包括依從性差、吸收差、免疫抑制、皮膚癬菌發(fā)生耐藥性和甲生長(zhǎng)為零。最常見(jiàn)失敗的原因是藥代動(dòng)力學(xué),文獻(xiàn)上還描述甲下產(chǎn)生皮膚癬菌瘤(dermatophy-toma)。形成皮膚癬菌瘤后大量真菌緊密聚結(jié)為團(tuán)塊,在這種情況下阻止抗真菌藥物穿透進(jìn)去,從而達(dá)不到相應(yīng)的濃度。針對(duì)皮膚癬菌瘤病例在治療前先局麻將病甲切除治愈率可高達(dá)100%。但多數(shù)病例不需要這種治療方法,最好看準(zhǔn)皮膚癬菌瘤將導(dǎo)致失敗的病甲部分清除后再口服藥物治療。近來(lái)出現(xiàn)了長(zhǎng)期隨訪的治療報(bào)道,真菌學(xué)檢查在治療12~24周后仍為陽(yáng)性,其預(yù)后較差?；蛘咴僦委?或者更換另一種抗真菌藥,但這一工作尚需進(jìn)一步肯定。治愈率不論短療程、長(zhǎng)療程要避免矯形外科和足外科的影響因素,應(yīng)避免外傷,尤其是拇趾的外傷。
六、總結(jié)性結(jié)論
在感染未得到真菌學(xué)證實(shí)前不要開(kāi)始治療;迄今為止,皮膚癬菌仍然是常見(jiàn)致病菌;酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌的培養(yǎng)結(jié)果,應(yīng)對(duì)不同個(gè)例進(jìn)行仔細(xì)分析,大多數(shù)情況下,酵母菌可能是繼發(fā)性感染,霉菌和腐生菌感染前常先有甲損傷;外用抗真菌藥療效低于口服抗真菌藥,只適用于SWO或輕癥遠(yuǎn)端甲下甲真菌病患者;對(duì)皮膚癬菌性甲真菌病,特比萘芬在體內(nèi)、體外均優(yōu)于伊曲康唑,因此特比萘芬應(yīng)該作為一線藥物,伊曲康唑可作為第二選擇;指甲真菌病治愈率可達(dá)80%~90%,趾甲真菌病治愈率可達(dá)70%~80%。治療失敗的病例應(yīng)仔細(xì)分析。對(duì)這些病例應(yīng)考慮換另一種抗真菌藥與拔甲聯(lián)合、更長(zhǎng)療程直到甲板長(zhǎng)出來(lái)為止
兒童白色念珠菌感染：伊曲康唑5毫克KG，酸性飲料和與食物同服可提高療效。伏立糠唑2-4mg/kg，如6月-2歲需要加倍劑量。對(duì)孕婦伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑均需避免使用。泊沙康唑不能用于念珠菌感染。
非粒細(xì)胞減少性念珠菌感染
粒細(xì)胞減少者：
