藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第60期） 關(guān)注含羥乙基淀粉類藥品的腎損傷及死亡率增加風(fēng)險(xiǎn)
編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，為推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。
本期通報(bào)內(nèi)容為含羥乙基淀粉類藥品。由于發(fā)現(xiàn)該類藥品可能引起特定健康條件的患者腎損傷及死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外一些藥品管理部門近期對(duì)該類藥品采取了修訂說(shuō)明書、增加使用禁忌癥等措施。我國(guó)藥品監(jiān)管部門也一直關(guān)注含羥乙基淀粉類藥品的安全性問(wèn)題，并開(kāi)展相應(yīng)評(píng)估。國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局?jǐn)M統(tǒng)一修改含羥乙基淀粉藥品說(shuō)明書。為進(jìn)一步警示含羥乙基淀粉類藥品的風(fēng)險(xiǎn)，提醒臨床合理使用，保障公眾用藥安全，特以專刊形式通報(bào)該類藥品的安全性問(wèn)題。
關(guān)注含羥乙基淀粉類藥品的腎損傷及死亡率增加風(fēng)險(xiǎn)
含羥乙基淀粉類藥品為血容量補(bǔ)充藥，主要用于預(yù)防和治療各種原因造成的低血容量。含羥乙基淀粉類藥品在我國(guó)已經(jīng)上市銷售使用多年，包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液等4個(gè)分子量產(chǎn)品。
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已于2005年通報(bào)過(guò)低分子羥乙基淀粉的腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)。近期，歐盟、美國(guó)、加拿大等國(guó)外藥品管理部門就含羥乙基淀粉類藥品對(duì)特定健康條件患者的腎損傷及死亡率增高風(fēng)險(xiǎn)陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局針對(duì)其安全性問(wèn)題再次進(jìn)行了分析和評(píng)估，并向廣大醫(yī)務(wù)人員和公眾發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，以促進(jìn)臨床安全、合理使用羥乙基淀粉類藥品。
一、特定健康條件患者的腎損傷、死亡率增高風(fēng)險(xiǎn)及證據(jù)
國(guó)外多項(xiàng)研究和薈萃分析結(jié)果提示嚴(yán)重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉類藥品與晶體液相比較，死亡率和/或需要腎臟替代療法的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。在一項(xiàng)多中心、平行、雙盲臨床試驗(yàn)中，研究者將需要液體復(fù)蘇的ICU嚴(yán)重膿毒血癥患者隨機(jī)分為兩組，一組使用6% 羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液，另一組使用醋酸林格氏液，劑量為每日33 ml/kg。主要觀察指標(biāo)為隨機(jī)分組90天后的死亡或終末期腎功能衰竭(依據(jù)腎透析)。804例患者參與了隨機(jī)分配，其中入組798例患者，兩組干預(yù)人群的基線特征相似。在第90天時(shí)，羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液組死亡率51%，林格氏液組死亡率43%，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示兩組結(jié)果有顯著性差異;每組均有1例患者出現(xiàn)終末期腎功能衰竭。在90天的觀察期內(nèi)，22%的羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉組患者接受了腎臟替代療法(RRT)，而林格氏液組占16%，兩組比較結(jié)果有顯著性差異;兩組發(fā)生嚴(yán)重出血的比例分別為10%和6%，兩組比較結(jié)果無(wú)顯著性差異。研究結(jié)果提示嚴(yán)重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液治療90天時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)及需要接受RRT治療的風(fēng)險(xiǎn)增加。
歐洲藥品管理局建議含羥乙基淀粉藥品不再用于膿毒血癥、燒傷和重癥患者。美國(guó)在羥乙基淀粉類藥品的說(shuō)明書中加入黑框警告，建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于危重成人患者，包括敗血癥、收入ICU的患者。加拿大建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于膿毒血癥患者、嚴(yán)重肝臟疾病患者和某些類型的腎功能損害患者。
二、國(guó)內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況
2004年1月1日至2013年6月19日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到9例(占總報(bào)告0.3%)羥乙基淀粉類藥品的腎功能損害報(bào)告。其中5例患者原患慢性腎臟疾病，1例原患失血性休克。5例患者明確標(biāo)注使用的藥品為低分子羥乙基淀粉。不良反應(yīng)結(jié)果8例為好轉(zhuǎn)或痊愈，1例有后遺癥(原患慢性腎功能不全)。
所有羥乙基淀粉類藥品的不良反應(yīng)報(bào)告中，用藥原因主要為手術(shù)中或手術(shù)后補(bǔ)充血容量、失血性低血流量、腦梗塞、外傷、燒傷等;僅有1例(0.03%)用藥原因?yàn)楦腥拘孕菘恕?/p>
典型病例：患者男，70歲。因腹不全腸梗阻、高血壓病入院治療。2011年3月28日檢查腎功能正常。3月28日至30日連續(xù)3天使用羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉250ml靜滴。3月31日復(fù)查腎功能，尿素氮22.61mmol/L，肌酐395umol/L。停用羥乙基淀粉氯化鈉注射液，并給予護(hù)腎對(duì)癥治療，腎功能指標(biāo)逐漸下降，4月13日查腎功能，尿素氮8.59mmol/L，肌酐95umol/L。
截至2013年6月3日，WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到羥乙基淀粉類藥品的不良反應(yīng)報(bào)告1196例，涉及不良反應(yīng)1962例次。泌尿系統(tǒng)損害100例次，包括急性腎衰竭、面部水腫、腎痛、血尿、無(wú)尿癥、腎病、蛋白尿、慢性腎衰竭、肌酐清除率降低、中毒性腎病、腎小管病、腎小管壞死、慢性進(jìn)展性腎衰竭、腎乳頭壞死、尿失禁。
三、建議
1.含羥乙基淀粉類藥品在特定健康條件的患者中存在著死亡率升高、腎損害及過(guò)量出血等風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)充分重視含羥乙基淀粉類藥品的安全性問(wèn)題，詳細(xì)了解禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和相互作用。在治療前醫(yī)生應(yīng)詢問(wèn)患者的既往病史(如嚴(yán)重膿毒血癥、肝腎功能障礙、凝血功能異常等)，將可能存在的安全性隱患告知患者，在增加劑量或調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.由于文獻(xiàn)資料提示在嚴(yán)重膿毒血癥患者中使用含羥乙基淀粉類藥品，可以增加死亡風(fēng)險(xiǎn);伴有腎功能損害、肝功能損害、凝血機(jī)制障礙等高危因素病人使用本品的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加;在接受心肺分流術(shù)的開(kāi)胸手術(shù)患者可導(dǎo)致過(guò)量出血;因此醫(yī)務(wù)人員在使用此類產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的健康條件，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用。如在使用過(guò)程中患者出現(xiàn)腎功能異常、凝血機(jī)制異常等不良事件，應(yīng)及時(shí)處置。
3.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽中不良反應(yīng)、使用禁忌、注意事項(xiàng)等信息，并及時(shí)將含羥乙基淀粉類藥品的安全性信息及變更情況告知處方醫(yī)生，必要時(shí)對(duì)醫(yī)護(hù)人員開(kāi)展使用本品的相關(guān)培訓(xùn)，提醒臨床醫(yī)生在使用時(shí)關(guān)注禁忌及慎用事項(xiàng)，合理使用本品。建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)該產(chǎn)品上市后的安全性監(jiān)測(cè)，開(kāi)展相應(yīng)的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
關(guān)于通報(bào)含羥乙基淀粉類藥品對(duì)嚴(yán)重膿毒血癥患者的腎損傷及死亡率增加風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)與答
一、羥乙基淀粉類藥品有哪些適應(yīng)癥?
含羥乙基淀粉類藥品為血容量補(bǔ)充藥，主要用于預(yù)防和治療各種原因造成的低血容量，包括失血性、燒傷性及手術(shù)中休克等、血栓閉塞性疾患等。
二、我國(guó)都有哪些羥乙基淀粉類藥品?
目前在我國(guó)上市銷售的羥乙基淀粉類藥品包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液等4個(gè)分子量產(chǎn)品;還有羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液。
三、羥乙基淀粉類藥品都有哪些常見(jiàn)不良反應(yīng)?
羥乙基淀粉類藥品的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、過(guò)敏性休克、呼吸困難、胸悶、高熱/發(fā)熱、過(guò)敏樣反應(yīng)、皮疹、腎功能損害等。
四、國(guó)外文獻(xiàn)提到的風(fēng)險(xiǎn)在我國(guó)有無(wú)監(jiān)測(cè)到?
國(guó)外多項(xiàng)研究和薈萃分析結(jié)果提示嚴(yán)重膿毒血癥患者使用羥乙基淀粉類藥品與晶體液相比較，死亡率和/或需要腎臟替代療法的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。但在我國(guó)收集到的羥乙基淀粉類藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，用藥原因主要為手術(shù)中或手術(shù)后補(bǔ)充血容量、失血性低血流量、腦梗塞、外傷、燒傷等;僅有1例(0.03%)用藥原因?yàn)楦腥拘孕菘耍窗l(fā)現(xiàn)有明顯的使用風(fēng)險(xiǎn)。
五、如何減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生?
1.含羥乙基淀粉類藥品在特定健康條件的患者中存在著死亡率升高、腎損害及過(guò)量出血等風(fēng)險(xiǎn)。因此醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)充分重視此類藥品的安全性問(wèn)題，詳細(xì)了解含羥乙基淀粉類藥品的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、相互作用。在治療前醫(yī)生應(yīng)詢問(wèn)患者的既往病史(如嚴(yán)重膿毒血癥、肝腎功能障礙、凝血功能異常等)，將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.由于文獻(xiàn)資料提示在嚴(yán)重膿毒血癥患者中使用含羥乙基淀粉類藥品，可以增加死亡風(fēng)險(xiǎn);例如腎功能損害、肝功能損害、凝血機(jī)制障礙等高危因素的病人使用本品的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加;在接受心肺分流術(shù)的開(kāi)胸手術(shù)患者可導(dǎo)致過(guò)量出血;因此醫(yī)務(wù)人員在使用此類產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的健康條件，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用。如在使用過(guò)程中患者出現(xiàn)腎功能異常、凝血機(jī)制異常等不良事件，應(yīng)及時(shí)處置。
3.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽中不良反應(yīng)、使用禁忌、注意事項(xiàng)等信息，并及時(shí)將含羥乙基淀粉類藥品的安全性信息及變更情況告知處方醫(yī)生，必要時(shí)對(duì)醫(yī)護(hù)人員開(kāi)展使用本品的相關(guān)培訓(xùn)，提醒臨床醫(yī)生在使用時(shí)關(guān)注禁忌及慎用事項(xiàng)，合理使用本品。建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)該產(chǎn)品上市后的安全性監(jiān)測(cè)，開(kāi)展相應(yīng)的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
